走进临床的全外显子组检测丨WES在遗传病临床诊断中的应用

一线诊断提效率

与此同时，大规模的临床数据也进一步显示了WES的临床应用价值。美国 GeneDx 公司针对100 例新生儿和儿科 ICU 的急性病例进行分析，研究结论表明，其中 47%的样本可以得到与临床表征相关的明确诊断；美国贝勒医学院 2014 年针对连续 2000 例全外测序病例的分析表明，WES的检出率约为 25%左右(Yang, Muzny et al. 2014)，2016年结合更新数据库对该部分数据进行重新分析，其检出率可以进一步提高到30%。

2016年，一项涉及54个国家1000个家庭的研究表明，WES对于具有血缘关系或者具有严重症状的患者，以及具有多个症状的患者来说具有更高的诊断率；同时对非特异性或异构表型的疾病而言，WES更是一种有效的诊断工具。综合来看，WES对未确诊疾病的诊断率比经典遗传诊断方法更高，研究人员呼吁将WES作为未确诊疾病的一线诊断工具，以给患者带来更好的医疗护理(Trujillano, Bertoli-Avella et al. 2017)。其实，这已不是第一次提及WES进入常规医疗检测。早在2015年，全球最大的保险公司Cigna就已经针对WES（不包含全基因组测序WGS）首次发布了WES参保标准，进一步体现了WES在临床诊断中的应用价值。

临床规范给建议

当然，伴随着WES临床应用的深入，对于WES结果的规范解读也有了更多要求规范以保证最终检测结论的准确可信。ACMG率先于2015年发布了针对测序位点解读注释指南(Richards, Aziz et al. 2015)，该指南对变异分类、支持分类的证据以及适用范围均给出了比较明确的界定，意义重大。随后，ACMG于2016年又再次更新了次要发现（secondary finding）的处理规范(Kalia, Adelman et al. 2017)，在此次规范中重新更新了59个基因，建议临床实验室一并报告检测中涉及的该基因列表中的检测情况，进一步补充和完善了相关测序结果的报告范围。

中国应用渐佳境

截止至2017年2月，根据Online Mendelian Inheritance in Man®（简称OMIM）统计，目前分子机理较清楚的表型异常共有约6816种（约占全部收录疾病的81%），其中与常染色体相关的有6346种（约占93%），与X染色体有关的有431种（约占6%），与Y染色体相关的有6种，与线粒体相关的有2种。尽管该类疾病大部分单一发病率在0.01%-0.001%左右，但是结合如此繁多的疾病种类和我国的实际人口数量，患者群体和携带人群十分庞大。据报道，在我国，平均 16 人即有 1 人携带遗传性耳聋致病基因，平均 55人即有 1 人携带苯丙酮尿症致病基因，严峻形势可见一斑。在这样的背景下，包括湖南家辉遗传专科医院邬玲仟教授、上海新华医院顾学范教授、郑州大学第一附属医院孔祥东教授等在内的越来越多的专家学者开始关注并利用新技术切实解决这类特殊群体的临床需求。相信WES的临床规范应用，势必可以帮助明确更多遗传疾病的致病原因，进一步提高临床诊断率，有效改善部分患者的后期治疗。

参考文献：

Choi, M., et al. (2009). "Genetic diagnosis by whole exome capture and massively parallel DNA sequencing." Proc Natl Acad Sci U S A 106(45): 19096-19101.

Johansson, S., et al. (2012). "Exome sequencing and genetic testing for MODY." PLoS One 7(5): e38050.

Kalia, S. S., et al. (2017). "Recommendations for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing, 2016 update (ACMG SF v2.0): a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics." Genet Med 19(2): 249-255.

Ng, S. B., et al. (2010). "Exome sequencing identifies the cause of a mendelian disorder." Nat Genet 42(1): 30-35.

Ng, S. B., et al. (2009). "Targeted capture and massively parallel sequencing of 12 human exomes." Nature 461(7261): 272-276.

Richards, S., et al. (2015). "Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology." Genet Med 17(5): 405-424.

Smith, J. D., et al. (2014). "Exome sequencing identifies a recurrent de novo ZSWIM6 mutation associated with acromelic frontonasal dysostosis." Am J Hum Genet 95(2): 235-240.

Trujillano, D., et al. (2017). "Clinical exome sequencing: results from 2819 samples reflecting 1000 families." Eur J Hum Genet 25(2): 176-182.

Wang, H., et al. (2011). "Exome capture sequencing identifies a novel mutation in BBS4." Mol Vis 17: 3529-3540.

Worthey, E. A., et al. (2011). "Making a definitive diagnosis: successful clinical application of whole exome sequencing in a child with intractable inflammatory bowel disease." Genet Med 13(3): 255-262.

Xu, Y., et al. (2014). "A novel mutation identified in PKHD1 by targeted exome sequencing: guiding prenatal diagnosis for an ARPKD family." Gene 551(1): 33-38.

Yang, Y., et al. (2014). "Molecular findings among patients referred for clinical whole-exome sequencing." JAMA 312(18): 1870-1879.

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